Das am weitesten fortgeschrittene Produkt in unserem Entwicklungsprogramm ist Topical Interferon Alpha-2b. Wir entwickeln dieses Produkt in Zusammenarbeit mit dem US-Konzern Schering-Plough für die Behandlung von Läsionen im anogenitalen Gewebe, die durch das humane Papilloma Virus (HPV-Infektionen) verursacht werden.
Topical Interferon Alpha-2b umfasst auch die patentrechtlich geschützte Biphasix™-Wirkstofftransporttechnologie von Helix. Dieses topisch anwendbare Präparat lässt sich leicht vom Patienten selbst auf das HPV-infizierte Gewebe auftragen, so dass der Wirkstoff Interferon Alpha-2b durch die Haut und Schleimhaut aufgenommen wird.
Die Interferon-Alpha-Therapie wird Patienten des Öfteren als Injektion verordnet. Diese Therapie dient dazu, das körpereigene Immunsystem zu stärken, indem die Wirkung von natürlichem, durch den Körper produziertem Interferon-Alpha-2b ergänzt wird. Injizierbare Interferon-Alpha-2b-Arzneimittelpräparate sind in Nordamerika und Europa bereits seit Mitte der 80er Jahre auf dem Markt und ihre Wirksamkeit gegen Virusinfektionen, einschließlich HPV, ist seit langem nachgewiesen.
Topical Interferon Alpha-2b von Helix ist darauf ausgerichtet, unter Nutzung der Biphasix™-Technologie das Interferon-Alpha therapeutisch effektiver einzusetzen, indem es direkt auf befallene Hautpartien oder Schleimhäute aufgetragen wird. Auf diese Weise kann auf die Verabreichung von Interferon-Alpha via Spritzen verzichtet werden.
Es ist davon auszugehen, dass Interferon-Alpha-2b auf immunmodulierende Weise wirkt, um die angeborene Immunreaktion gegen Viruserreger zu verstärken. Dies geschieht, indem die externen zellulären Rezeptoren genutzt werden, um eine Reihe von intrazellulären und extrazellulären Aktivitäten zu stimulieren. Innerhalb der infizierten Zelle stimuliert die Wirkung von Interferon-Alpha-2b die Induktion von Enzymen wie 2’5’ Oligoadenylatsynthetase und Proteinkinase R (PKR). Diese wirken, indem sie einen Abbau der viralen RNA verursachen und die Proteinsynthese hemmen. Es wird angenommen, dass Interferon-Alpha-2b extrazellulär auch die Expression von humanen Leukozytenantigenen (HLA) und anderen HPV-spezifischen Antigenen auf der Zelloberfläche fördert. Dadurch wird die Erkennung der infizierten Zellen durch zytotoxische T-Zellen, natürliche Killerzellen und andere Zellen des angeborenen Immunsystems erleichtert.
Topical Interferon Alpha-2b von Helix soll den Transport von Interferon-Alpha-2b über die Oberfläche der Haut/Schleimhaut erleichtern, um ein Eindringen in die Zellen der darunter liegenden Hautschichten – in denen die Virusinfektion vorliegt – zu ermöglichen. Der exakte Mechanismus, durch den die Biphasix™-Technologie von Helix dies erreicht, kann noch nicht vollständig beschrieben werden. Es besteht jedoch die Theorie, dass die Cremematrix, nachdem sie auf die Haut- bzw. Schleimhautoberfläche aufgetragen wurde, vorübergehend die Nachgiebigkeit und Durchlässigkeit der Haut verbessert, was vermutlich den Wirkstofftransport in die darunter liegende lebensfähige Epidermis ermöglicht. Die lebensfähige Epidermis ist der Ort, wo HPV-Infektionen bekanntlich eine Hyperplasie der dazwischen liegenden lebensfähigen, epithelialen Schichten herbeiführen. Es wird vermutet, dass die verbesserte Durchlässigkeit des Stratum Comeum, die sich aus der Anwendung von Topical Interferon Alpha-2b ergibt, infolge der Wirksamkeit der Bestandteile der Creme erreicht wird. Dabei handelt es sich um eine Kombination von gewöhnlichen „Weichmachern“ und Glättungsmitteln. Darüber hinaus sind Substanzen notwendig, um die Integrität der Creme und ihren Wirkstoffgehalt zu gewährleisten.
Human-Papilloma-Virus- (HPV-) Infektionen haben weltweit mit schätzungsweise über 40 Millionen Virus-Infizierten in Nordamerika und Europa seuchenartige Ausmaße angenommen
1,2. Laut Angaben des amerikanischen Verbands „American Social Health Association“ ist HPV die häufigste durch Geschlechtsverkehr übertragene Krankheit, die heute bekannt ist. Betroffen sind vor allem sexuell aktive Jugendliche im Alter zwischen 15 und 25 Jahren. Allein in den Vereinigten Staaten kommt es jedes Jahr zu über 6 Millionen neuen HPV-Infektionen.
Es ist bekannt, dass HPV-Infektionen eine Hyperplasie in den lebensfähigen epithelialen Zwischenschichten der Haut verursachen. Falls das Immunsystem nicht greift oder wenn kein medizinischer Eingriff erfolgt, kann eine schnelle und unmittelbare Ausbreitung der Zellen zu verschiedenen Arten von krebsartigen Erkrankungen des anogenitalen Gewebes führen. Innerhalb dieser Krankheitstypen haben wir Topical Interferon Alpha-2b für die zwei am häufigsten auftretenden Erscheinungsformen von HPV-Infektionen entwickelt: (i) zervikale Dysplasie, eine potenzielle Vorstufe von Gebärmutterhalskrebs, und (ii) anogenitale Warzen, ein gutartiger Läsionszustand des externen anogenitalen Gewebes.
1. Wallin K.L. et al. New England Journal of Medicine. 1999;341:22:1633-88
2. Tyring S.K. The American Journal of Medicine. 1997;102:5A:1-43
Heutzutage gilt es als gesichert, dass eine HPV-Infektion die Ursache von Gebärmutterhalskrebs bei Frauen ist. Nach der Infektion ist es möglich, dass diese Frauen ein sich progressiv verschlechterndes Krankheitsbild erfahren, es sei denn, die Viruswirkung wird erfolgreich vom menschlichen Immunsystem oder durch heutzutage verfügbare intervenierende medizinische Verfahren bekämpft. Alleine in den USA wird jährlich bei fast 2 Millionen Frauen die Diagnose von potenziell präkanzerösen squamösen intraepithelialen Läsionen der Zervix gestellt
3, für die es heute keine pharmazeutische Behandlung gibt.
Zurzeit ist die Behandlung auf invasive destruktive Verfahren wie die der Chirurgie und Laser-Therapie begrenzt. Diese Methoden werden jedoch aufgrund der damit verbundenen Schmerzen und Nebenwirkungen üblicherweise nicht empfohlen, es sei denn, die zervikale Erkrankung befindet sich bereits in einem fortgeschrittenen dysplastischen Stadium.
Helix entwickelt Topical Interferon Alpha-2b als potenzielles neues nichtinvasives Mittel für die Behandlung der Vorstadien des Zervikalkarzinoms. Das Ziel ist eine Therapie ohne schmerzhafte oder schädigende Nebenwirkungen auf das zervikale Gewebe. Das Unternehmen hofft, dass diese Behandlungsform es letztendlich den Medizinern ermöglichen wird, frühzeitig in den Krankheitsverlauf einzugreifen, um ein Fortschreiten des Zervikalkrebses zu verhindern und die bislang bestehende Notwendigkeit eines aggressiven medizinischen Eingriffs auszuschließen.
3. Schiffman M. et al. Archives of Pathology and Medicine. 2003;127:8:946-949
Ein anderes durch anogenitale HPV-Infektion hervorgerufenes Krankheitsbild wird als Condylomata accuminata oder anogenitale Warzen bezeichnet. Anogenitale Warzen werden durch eine HPV-Infektion der externen Genitalien hervorgerufen und können als äußerlich sichtbare Auswüchse von verschiedener Größe und Form sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten. Helix entwickelt Topical Interferon Alpha-2b zur freien Anwendung für Patienten mit anogenitalen Warzen, indem die Creme intradermal über die gesamte Oberfläche der externen Genitalien verabreicht wird, um somit die zugrunde liegende Virusinfektion zu behandeln.
Laut Schätzungen des US Center for Disease Control (CDC, US-Zentrum für Krankheitsbekämpfung) treten allein in den Vereinigten Staaten jedes Jahr bei mehr als 750.000 Menschen anogenitale Warzen auf. Im Gegensatz zu Frauen in der westlichen Welt, die sich gynäkologischen Routineuntersuchungen unterziehen, bleiben viele HPV-infizierte Männer jedoch ohne Diagnose und somit ohne angemessene Behandlung. Zusätzlich zu den diagnostizierten Fällen von anogenitalen Warzen wird dementsprechend angenommen, dass es eine nicht unerhebliche Dunkelziffer von infizierten Männern gibt, die sich keiner medizinischen Behandlung unterzogen haben.
Die bestehenden Therapien gegen die zervikale und externe anogenitale Human-Papilloma-Virus- (HPV-) Infektion sind begrenzt und haben auf Grund ihrer reizenden, schmerzhaften und destruktiven Eigenschaften alle einen Nachteil: die heutzutage angewandten Therapien zielen zumeist nur auf deutlich sichtbare, von HPV herbeigeführte Läsionen (z.B. sichtbare anogenitale Warzen) ab. Diese Verfahren sind aus therapeutischer Sicht jedoch begrenzt, da HPV-Infektionen häufig von subklinischen Virusinfektionen begleitet werden, die nicht ertastbar sind.
Im Vergleich zu anderen heutzutage vorherrschenden Therapiemethoden kann Topical Interferon Alpha-2b von Helix aufgrund der voraussichtlich relativ minimalen Reizwirkung großzügig auf die Hautoberfläche oder Schleimhaut aufgetragen zu werden. Infolgedessen wird angenommen, dass Topical Interferon-Alpha-2b von Helix die Arzneimittelausschüttung über eine größere Gewebeoberfläche ermöglicht, so dass die HPV-Infektion umfassend und effizient behandelt werden kann. Aufgrund der voraussichtlichen Wirksamkeit sowohl bei deutlich sichtbaren als auch bei subklinischen HPV-Infektionen wird erwartet, dass Topical Interferon Alpha-2b gegenüber anderen derzeit verfügbaren Behandlungsmethoden bedeutende und vermarktungsfähige Vorteile aufweisen wird.
Nach dem aktuellen Kenntnisstand von Helix befindet sich heute keine andere Interferon-Alpha-2b-Creme in Entwicklung. Helix ist überzeugt, dass seine BiphasixTM-Formel unter den heutzutage auf dem Markt befindlichen dermalen Wirkstoffträgern spezialisiert und einzigartig ist. Diese Formel ermöglicht ein stabile Cremedosierung für die Abgabe von Interferon-Alpha-2b in die Haut und Schleimhaut.
Nach Ermessen von Helix sind die einzigen nennenswerten Konkurrenten für Topical Interferon Alpha-2b als Therapie für zervikale und anogenitale HPV-Infektionen die neuen HPV-Impfstoffe. Unternehmen wie Merck and Co. (Merck) und GlaxoSmithKline Inc. (Glaxo) haben Impfstoffe entwickelt, die gegen mehrere bestimmte Unterarten von HPV schützen sollen.
Solche Impfstoffe können sich zwar als bedeutsame medizinische Fortschritte herausstellen, sie sind jedoch in der Hauptsache als vorbeugende Mittel bestimmt, die eine Infektion bei Jugendlichen verhindern sollen. Sie bieten keine Behandlung für bereits infizierte Patienten. Sie sind somit rein prophylaktische Mittel ohne jegliche therapeutische Anwendung und daher in ihrem Anwendungsbereich eingeschränkt. Des Weiteren können auch Ausmaß und Dauer ihrer Wirksamkeit sowie ihre allgemeine Akzeptanz aus bestimmten soziokulturellen Perspektiven begrenzt sein. Im Vergleich dazu wird von Topical Interferon Alpha-2b erwartet, dass die Creme eine frei anwendbare und wirksame therapeutische Alternative für Personen sein wird, die sich mit einer der vielen HPV-Unterarten infiziert haben, die mit der Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs und anogenitalen Warzen im Zusammenhang stehen.
Helix hat eine Vereinbarung mit Schering-Plough getroffen, unter der Schering-Plough die Option für den Erhalt einer exklusiven, weltweiten Lizenz eingeräumt wird, um die Biphasix™-Technologie von Helix für pharmazeutische Produkte, die Interferon-Alpha-2b enthalten, zu verwenden. Schering-Plough kann diese Option jederzeit bis zu einem bestimmten Zeitpunkt nach dem erfolgreichen Abschluss der klinischen Phase-III-Untersuchungen ausüben. In den Optionsvereinbarungen für die Schering-Plough-Lizenz sind Klauseln enthalten, die Meilenstein-Zahlungen und Lizenzgebühren gemessen an Produktverkäufen vorsehen.
Helix' gemeinsamer Fokus mit Schering-Plough ist die Weiterentwicklung von Topical Interferon Alpha-2b für die Indikationen Zervikaldysplasie und anogenitale Warzen. Schering Plough ist eines der weltweit führenden Unternehmen in den Bereichen Produktion und Verkauf von Interferon-Alpha-2b-Produkten.
Helix hat die klinische Untersuchung von Topical Interferon Alpha-2b für zwei potenzielle therapeutische Indikationen begonnen:
- Geringgradige zervikale Läsionen
- Anogenitale Warzen
Die klinische Phase-II-Studie für erstere Indikation wurde abgeschlossen. Für die zweite Indikation läuft eine zweite Phase-II-Studie.
Helix gab positive Ergebnisse der klinischen Phase-II-Untersuchung von Topical Interferon Alpha-2b bei Frauen mit dem humanen Papilloma Virus (HPV) und den dadurch verursachten geringgradigen zervikalen Läsionen bekannt. Bei knapp 50 % der behandelten Patientinnen wurde ein klinisch wirksames Ansprechen verzeichnet. Darüber hinaus zeigte das Produkt ein hervorragendes Sicherheitsprofil ohne signifikante lokale Unverträglichkeit oder schwere unerwünschte Ereignisse.
Insgesamt 41 Frauen mit zytologisch bestätigten, HPV-induzierten geringgradigen squamösen intraepithelialen Läsionen (LSIL) der Zervix nahmen an vier Prüfzentren in Deutschland an der Studie teil. Leiter der Studie war Prof. Dr. med. Achim Schneider M.P.H., ein weltweit anerkannter Experte im Bereich Zervikalkrebs und Direktor der Frauenklinik der Charité Universitätsmedizin Berlin.
LSIL umfasst leichte bis moderate Formen der zervikalen Dysplasie, die sich zum Gebärmutterhalskrebs weiterentwickeln kann. Schätzungen zufolge wird allein in den Vereinigten Staaten jährlich bei 1,4 Millionen Frauen die LSIL-Diagnose gestellt. Derzeit gibt es keine pharmazeutische Behandlung für diese Patientinnen.
Zwanzig Frauen erhielten Topical Interferon Alpha-2b zur intravaginalen Selbstanwendung drei Mal pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen mit einer Nachsorge-Evaluierung nach 12 Wochen, verglichen mit 21 separat beobachteten Frauen, die im gleichen Studienzeitraum keinerlei Behandlung erhielten.
Primärer Endpunkt und wesentliches Ergebnis bei beiden Gruppen war die Pap-Response-Rate definiert als der Anteil von Patientinnen mit einem Rückgang ihrer abnormalen Pap-Abstrich-LSIL-Zytologie auf den Normalwert während der 12-wöchigen Studiendauer. Die Pap-Abstrich-Normalisierung wurde als erreicht betrachtet, wenn der Pap-Abstrich der Patientin sich von Gruppe IIW bis IIID gemäß dem in Europa üblichen „Münchner Klassifizierungssystem“ der LSIL-Zytologie auf Gruppe II oder besser verbessert hatte. Der Pap-Abstrich ist heute die führende Methode zur Diagnose einer potenziell präkanzerösen, durch HPV verursachten Zervikalerkrankung.
Fast die Hälfte (46,7 %) der Frauen der gemäß Protokoll behandelten Population erreichten in der 12-wöchigen Periode eine Normalisierung ihres abnormalen Pap-Abstrichs, verglichen mit nur 15,8 % der nicht behandelten Frauen (d. h. eine fast dreifache Verbesserung). Bei einer der behandelten Frauen kam es nach Behandlungsende zu einer erneuten zytologischen LSIL-Diagnose, was darauf hinweist, dass ein längerer Behandlungszeitraum für zukünftige Studien sinnvoll sein könnte.
Darüber hinaus erhöhte sich bei Stratifizierung der Patientinnen nach der nordamerikanischen Definition der LSIL-Zytologie (d. h. nach dem „Bethesda Klassifizierungssystem“) der relative Unterschied in der Pap-Response-Rate zwischen der behandelten und der unbehandelten Patientengruppe substanziell. Mithilfe dieses Ansatzes wurden nur jene an der Studie teilnehmenden Frauen evaluiert, die zur Pap-Abstrich-Gruppe IIID gehörten (d. h. die oben beschriebenen weiter fortgeschrittenen/schwerwiegenderen Pap-Abstrichdiagnosen). Von den Frauen in der protokollgemäß stratifizierten Behandlungsgruppe kam es bei 42,9 % zu einer Normalisierung ihres Pap-IIID-Abstriches, während es bei keiner (0,0 %) der unbehandelten Frauen mit Pap IIID zu einer Verbesserung kam.
Über den Wirksamkeitsparameter der Pap-Response-Rate hinaus zeigten alle anderen beurteilten Wirksamkeitsparameter die gleiche Tendenz zu Gunsten der Behandlung. So wurde zum Beispiel bei 60 % der behandelten Frauen durch Kolposkopie eine Auflösung ihrer entsprechenden abnormen Zervikalergebnisse bestätigt, im Gegensatz zu nur 9,5 % der unbehandelten Frauen.
Helix ist sehr daran gelegen, das klinische Entwicklungsprogramm für diese weit verbreitete Erkrankung voranzutreiben und dieses Produkt so schnell wie möglich auf den Markt zu bringen.
Aufgrund der positiven Ergebnisse des deutschen Phase-II-Programms plant Helix nun den Übergang auf große randomisierte doppelblinde Studien mit Placebo-Kontrollgruppen zur Beurteilung des Produktes in einer größeren Patientenpopulation. Helix ist überzeugt, dass durch Prüfplanoptimierungen noch bessere klinische Ergebnisse erzielt werden können. Die Vorbereitungen für IND-Anmeldungen in den USA und CTA-Anmeldungen in Europa im Jahr 2009 laufen bereits.
Die Gesellschaft Helix hat die 2. Phase der klinischen Studien an Interferon Alpha-2b für die örtliche Anwendung bei der Behandlung von anogenitalen Warzen, die durch den Human-Papilloma-Virus-(HPV-) hervorgerufen werden, abgeschlossen. Das Ziel der in Schweden und Deutschland durchgeführten Studien war es, die Wirksamkeit und die Sicherheit der Anwendung von Interferon Alpha-2b im Vergleich mit verabreichtem Placebo, durch eine randomisierte, doppelblinde Studie von vier Monaten auszuwerten. An den Versuchen nahmen 120 Patientinnen teil, von denen der Hälfte Placebo und der anderen Hälfte Interferon Alpha-2b zur örtlichen Anwendung verabreicht wurde. An der Studie haben ausschließlich weibliche Patienten teilgenommen, um auf dieser Etappe Divergenzen, die sich aus geschlechtlichen Unterschieden ergeben, auszuschließen.
Die Studie zeigte keine wesentlichen Unterschiede zwischen der therapierten Gruppe und der Gruppe, die mit Placebo behandelt wurde. Das Interferon Alpha-2b zur örtlichen Anwendung wurde gut toleriert, es gab keine mit der Therapie verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen und eventuelle, seltene Hautreizungen hatten in beiden Gruppen einen sehr leichten Verlauf, was die Sicherheit des Interferon Alpha-2b zur örtlichen Anwendung beweist. Die Gesellschaft wird die Ergebnisse der Studie hinsichtlich der Empfehlung zur Behandlung von Warzen im anogenitalen Bereich genau analysieren, um eventuelle weitere Arbeitsschritte an der Anwendung von Interferon Alpha-2b zur örtlichen Anwendung festzulegen.
Topical Interferon Alpha-2b ist ein von der Helix BioPharma Corporation untersuchter Arzneimittelproduktkandidat. Beschreibungen der Wirkungsmechanismen von Topical Interferon Alpha-2b und der Biphasix™-Kerntechnologie sind spekulativ und basieren auf den vom Unternehmen entwickelten wissenschaftlichen Theorien. Das Unternehmen treibt die Erforschung des Produkts Topical Interferon Alpha-2b aktiv voran, um die gewonnenen Theorien und Erkenntnisse weiter zu erproben. Das Unternehmen kann weder gewährleisten, dass die Theorien und Erkenntnisse sich bestätigen, noch dass Topical Interferon-Alpha-2b letztendlich zu einem medizinischen Therapeutikum führen wird.